历史车轮的农药厂

含氟农药开发的新进展

    由于氟原子具有四种效应：模拟效应、电子效应、阻碍效应和渗透效应，因此它的引入，有可能使化合物的生物活性倍增。尽管含氟化合物的制备工艺要求高、价格昂贵，但可从其高效的性能（生物活性）中得到弥补，加之公认含氟化合物对环境影响小，因此无论在农药或医药创制中人们对含氟化合物的开发研究十分活跃，新品种不断出现。作物曾对1988--1997年间开发的含氟农药（共62个）以及含氟农药的研制途径作过介绍；由于人类对环境的关注、持续发展之需要，还有世界贸易一体化进程的加快，以及激烈的竞争，迫使各大农药公司兼并与组合旨在增加对高效、安全、经济的新农药品种的研制与开发的投资，其中含氟农药的研制尤为突出，在过去的1998--1999年间报道的含氟农药品种超过20个，创含氟农药研制之历史记录。本文拟对过去两年间报道的含氟农药品种进行简要的介绍，供参考。
   1、杀菌剂
    在过去两年间开发的含氟杀菌剂共有四个：二苯基丙烯酰胺类化合物氟吗啉、甲氧基丙烯酸酯类化合物肟菌酯和ZA-1963、三唑类化合物simeconazole，氟吗啉和肟菌酯已商品化。
氟吗啉（实验代号：SYP-L190），英文通用名称：flumorph（建议），商品名称：灭克、氟吗锰锌）是沈阳化工研究院开发的二苯基丙烯酰胺类杀菌剂，其先导化合源于天然产物。该品种是我国有史以来真正创制的农用杀菌剂。其具有良好的内吸、保护和治疗活性。其治疗活性和持效期均优于国外同类品种烯酰吗啉。对卵菌亚纲病原菌引起的病害如霜霉病、晚疫病如黄瓜霜霉病、葡萄霜霉病、马铃薯晚疫病、番茄疫病、辣椒疫病、烟草疫病等均有优异的活性。施用浓度为50--200ppm，作为保护剂使用，浓度为50--100ppm；作为治疗剂使用，浓度为100--200ppm。用于合成氟吗啉的关键中间体是对氟苯甲酰氯。
肟菌酯（实验代号：CGA279202，英文通用名称：trifloxystrobin，商品名称：Flint）是由诺华公司开发的甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂。此类化合物来源于天然产物Strobilurin，是线粒体呼吸抑制剂即通过在细胞色素b和C1间电子转移抑制线粒体的呼吸。对14-脱甲基化酶的抑制剂、苯甲酰胺类、二羟酰胺类和苯并咪唑类产品产生抗性的菌株有效，与目前已有杀菌剂无交互抗性。对几乎所有真菌纲（子囊菌纲、担子菌纲、卵菌纲和半知菌类）病害如白粉病、锈病、颖枯病、网斑病、霜霉病、稻瘟病等均有良好的活性。其特点是具有高效、广谱、保护、治疗、铲除、渗透、内吸活性外，还具有耐雨水冲刷、持效期长等特性；除对白粉病、叶斑病有特效外，对锈病、霜霉病、立枯病、苹果黑腥病有良好的活性。对作物安全，因其在土壤、水中可快速降解，故对环境安全。根据不同作物、不同的病害类型，使用剂量也不尽相同，通常使用剂量为3--200克有效成份/公顷。如3.75--5.0克有效成份/公顷剂量下即可有效防治白粉病。与双脲氰以12.5+12克有效成份/百升剂量混配，有有效的防治霜霉病。用一合成肟菌酯的关键中间体是间三氟甲基苯乙酮。
ZA-1963是由捷利康公司报道的对环境友好的内吸性杀菌剂，主要用于防治苹果、小麦以及大麦中防治大多数重要的病害。用于合成ZA-1963的关键中间体是2-羟基-6间三氟甲基吡啶。simeconazole是由日本三共化学公司报道的新型含硅、含氟三唑类杀菌剂，是14-脱甲基化酶抑制剂。具有广谱的生物活性。使用课题量通常为50--100克/公顷。用于合成simeconazole的关键中间体是氟苯或对氟苯乙酮。
2、杀虫剂
最近两年间报道的含氟杀虫剂共有三个：拟除虫菊酯类、吡唑类、有机磷各一个，均在开发中。
imidate是由捷利公司报道的拟除虫菊酯类杀虫剂。可防治包括棉铃虫在内的多种重要害虫。关键中间体是3-氯-4-氟苯胺、对氟苯酚、3，4-二氟苯酚。
ethiprole是由罗纳普朗公司报道的吡唑类杀虫剂，是锐劲特的同系物，据报道生物活性高于锐劲特，而较锐劲特易合成。关键中间体是3，4-二氯-三氟甲苯或2，6-二氯-三氟甲基苯胺。
flupyrazofos是由韩国化学技术研究院研制出的含吡唑环的有机磷杀虫剂，据报道对小菜蛾有较佳的活性，以前商品化的有机磷类杀虫剂对小菜蛾的活性较差。关键中间体是三氟乙酰乙酸乙酯。
3、 除草剂
1998--1999年报道的含氟除草剂较多，共有14个：磺酰脲类3个、三唑并嘧啶磺酰胺类1个、脲嘧啶类2个、酰亚胺类1个、嘧啶类2个、其它类5个。
   3.1、磺酰脲类
磺酰脲类除草剂的开发是除草剂进入超高效时代的标志，此类化合物的研究是最活跃的，从氯磺隆问世至目前为止，大约有30个品种。在过去两年间报道的含氟磺酰脲类除草剂共有三个，均是ALS抑制剂。
triosulfuron和trifloxysulfuron分别由巴斯夫公司和诺华公司报道。前者的中间体是邻氯三氟甲苯或邻三氟甲基苯胺和三氟乙酸，后者的中间体是2-氯-3-三氟乙氧基吡啶。
BAY MKH 6562（通用名称：flucarbazone-sodium，商品名称：Everest）是由拜耳公司报道的新型磺酰脲类除草剂。用于苗后防除小麦田禾本科科杂草和一些重要的阔叶杂草，与其它阔叶杂草除草剂混用，效果更佳。使用剂量为30克有效成份/公顷即可极好地防除野燕麦和狗尾草等。关键中间体是邻三氟甲氧基苯胺。
3.2、 三唑并嘧啶磺酰胺类
三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂是由道农业科学公司研制开发的，属乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制剂。已有5个品种，含氟的有四个，其中大豆除草剂阔草清已在我国销售，在过去两年间报道的含氟化合物有一个即双氟磺草胺。用于苗后防除小麦田阔叶杂草，使用剂量为3--10克有效成份/公顷。关键中间体是2-甲氧基-4，5-二氟嘧啶和2，6-二氟苯胺。
3.3、脲嘧啶类
脲嘧啶类除草剂是近几年研制开发的，属原卟啉原氧化酶（Protox）抑制剂，是除草剂研究的焦点之一，已有3个品种，都含氟，在过去两年间报道的含氟化合物有两个即benzfendizone（FMC公司）和fluobutracil（诺华公司）。其养分中间体均为三氟乙酰乙酸乙酯或3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯。
3.4、 酰亚胺类
   酰亚胺类除草剂，亦属原卟啉原氧化酶（Protox）抑制剂，已有近10个品种商品化，多数含氟。最近报道的含氟化合物即profluazol，由杜邦公司报道。其关键中间体为邻氟苯胺。
3.5、 嘧啶类
嘧啶类化合物是近几年研制开发的新型除草剂，目前有两个品种报道flurprimidol（道农业科学公司）和S-83697（住友化学公司）。前者关键中间体是对氟甲氧基苯或其衍生物，后者关键中间体是对氟苯甲酸或对氟苯腈和间三氟甲基苯乙酮。
3.6、其它类
AC 900 001（通用名称：picolinofen）是由美国氰氨公司研制吡啶酰胺类除草剂，是胡萝卜素生物合成抑制剂。主要用于小麦和大麦田苗后防除猪泱泱等多种杂草，使用剂量为150克有效成份/公顷。其关键中间体为三氟甲基苯胺或其衍生物间三氟甲基苯酚和对氟苯胺。
UBH-820（通用名称：beflubutamid）是由日本宇部产业公司研制的酰胺类除草剂，胡萝卜素生物合成抑制剂。主要用于小麦田苗后防除重要的阔叶杂草，使用剂量为170--251克有效成份/公顷，同异丙隆混用除草效果尤佳。其关键中间体为对氟间三氟甲基苯酚。
diflufenzopyr（实验代号：BAS 65400H、SAN 835H，商品名称：Distinct）是由山道士（诺化）公司研制，巴斯夫公司开发的氨基腙类除草剂，是生长素输送抑制剂（Auxin Transport Inhibitor）。主要用于玉米田苗后防除阔叶杂草和禾本科杂草，使用剂量为200--400克有效成份/公顷。其关键中间体为3，5-二氟苯胺。
triaziflam是由Idemistu Kosan公司研制的三嗪胺类除草剂。主要用于稻田苗前和苗后防除禾本科杂草和阔叶杂草。使用剂量为250--1000克有效成份/公顷。关键中间体是2-氟-2-甲基丙酸乙酯。
TFIBA是日本政府工业研究公司研制的吲哚类生根剂，是吲哚丁酸的类似物。主要用于水稻、豆类、土豆等，因其使作物根系发达，从而达到增产之目的。关键中间体是三氟乙酰乙酸丙酯。
4、结束语
以上对过去两年研制开发的21个含氟农药以及中间体等进行了简要的概述，供从事新农药创制研究与应用研究的人员、以及中间体开发与生产人员参考。
在这21个化合物中含F原子的化全物有10个，含CF3基团的化合物11个，含OCF3基团的化合物2个，含OCH2CF3基团的化合物1个；既含F又含CF3基团的化合物3个，含两个F原子的化合物2个，含三个F原子的化合物2个，含两个CF3基团的化合物2个；苯环上直接连F的化合物有9个，苯环上直接连CF3基团的化合物有4个；含杂环的化合物有18个，杂环上直接连F的化合物有2个，杂环上直接连CF3基团的化合物有4个。
含氟中间体涉及三氟乙酸、2-氟-2-甲基丙酸乙酯、三氟乙酰乙酸乙酯、3-氨基-4，4，4-三氟-2-丁烯酸乙酯，氟苯、邻氯三氟甲苯、3，4-二氯-三氟甲苯，对氟苯腈、对氟苯甲酸、对氟苯甲酰氯、对氟苯乙酮、间三氟甲基苯乙酮，对氟苯胺、3-氯-4-氟苯胺、3，5-二氯苯胺、2，6-二氟苯胺、邻三氟甲氧基苯胺、间三氟甲基苯胺、2，6-二氯-4-三氟甲基苯胺，对氟苯酚、3，4-二氟苯酚、间三氟甲基苯酚、对氟间三氟甲基苯酚、2-羧基-6-间三氟甲基吡啶、2-氯-3-氟乙氧基吡啶，2-甲氧基-4，5-二氟嘧啶等。
含氟和含杂环的新农药是新农药创制的重要目标之一，从事新农药创制的科研人员应密切关注该领域的发展动态，在借鉴他人成果的基础上，充分发挥想象和创造能力，及早地研制出我们自己的新农药品种。充分发挥药剂的作用，适时的施药，尽可能的减少药剂抗性的产生降低对环境的影响，更好地为农业发展服务则是新农药应用研究人员应做的事情。从事中间体开发研究的科研人员及时的研制开发新的、重要的含氟中间体，不仅可获得良好的经济效益，而且可推动我国新农药的发展。

含氟农药将成全球农药开发热点
含氟农药将成全球农药开发热点

目前全球开发并应用的含氟农药近一百五十种左右，尤其是含有CF3、CHF2、OCF3、OCH2F2、OCF2CHF2、OCH2CF3、、SOCF3等结构的农药成为新农药开发热点。
1、含氟拟除虫菊酯类，目前国内能够生产近十种含氟拟除虫菊酯类农药，有些品种国内没有生产的，值得关注的品种有五氟苯菊酯、氟硅菊酯、三氟醚菊酯、氟氰戊菊酯等。
2、苯甲酰脲类，大部分苯甲酰脲类杀虫剂为含氟化合物，其作用机理与其他杀虫剂不同，具有杀虫活性高、杀虫谱广、残留量低、选择性强等特点，成为杀虫剂类重要品种之一。其中很多品种国内仅有研究或少量生产，具有较好的市场前景，如定虫隆（所需中间体，2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，下同）、氟虫脲（2,6-二氟苯甲酰胺和3,4-二氯三氟甲苯）、伏虫隆（2,6-二氟苯甲酰胺）、啶蜱脲、氟酰脲、氟螨脲等。
3、氟虫腈，商品名锐劲特，是由法国罗纳普朗克公司开发出来的一种苯基吡唑类杀虫剂杀虫谱广，与常规农药没无交互抗性，该品种同时获得多国专利，包括中国专利（CN86/108643、CN88/103601等均已授权），并获得原中国石化局保护，1994年生效，有效期为7.5年，2001年到期后，继续申请保护并获得批准，保护期为5年，该农药全球销售额突破1亿美元，成为农药杀虫剂中支柱产品之一，在90个国家销售。2002年安万特公司（罗纳普朗克公司的精细化工的合资公司）与杭州农药总厂合作，建设300t/a的锐劲特原药生产装置，同时可以加工制剂及销售代理一些其他品种。前几年由于在中国保护期接近到期，因此国内多家科研单位成功开发出该品种，锐劲特的主要中间为4-三氟甲基苯胺。
4、溴虫腈，商品名为除尽，是由美国氰胺公司开发的一种含有三氟甲基吡咯结构的新型杀虫剂，其作用机制新颖，杀虫谱广，对常规农药无交互抗性，近年来市场不断增加，2001年全球销售额达到1.45美元，与锐劲特、吡虫啉系列号称农药杀虫剂的三大支柱产品，获得多国专利，其中包括中国专利（如CN1039807，已授权），国内企业可以根据专利的法律状态进行开发，目前国内多家科研机构进行研究开发，业内专家认为比较符合国情的合成路线是以对氯苯甲醛为原料，先制得对氯苯甘氨酸，再经过三氟甲基化，与2-氯丙烯腈环化、溴化，与氯甲基乙醚缩合得到。国内湖南化工研究院、山东华阳科技股份有限公司均已成功开发出该产品。
5、氟环唑，商品名欧搏，是一种新型的重要三唑类含氟杀菌剂，近年来国外对其应用研究较多，据有关国外最新农药研究报道，巴斯夫开发了两个以氟环唑为主要有效成分的混剂。Opera(氟环唑十pyraclostrobin)2002年在德国和英国注册上市，用于谷物Covershield(氟环唑+pyr- aclostrobin+醚菌酯)已在德国和英国注册，即将在法国注册上市。 陶氏农业科学的TPF(氟环唑+苯氧喹啉+醚菌酯)注册用于谷物病害。目前国内没有研究与开发报道。
6、氟啶胺，是由日本石原产业公司研究成功的硝基苯胺类杀菌剂，对交链孢菌属、葡萄孢属、疫霉属、核盘菌属菌非常有效，对抗苯饼咪唑类和二羧酰亚胺类杀菌剂的一些菌类有良好效果，目前国内没有生产，但是有进口和使用，该农药所需中间体为3-三氟甲基吡啶。
7、吡氟禾草灵，商品名：稳杀得、氟草除等，是由日本石原公司开发，英国ICI公司生产的一种高度选择性的苗后茎叶处理剂，对1年生及多年生禾本科杂草具有较中的杀伤力，对阔叶作物安全，是全球范围内重要的除草剂品种，2001年全球的销售额为2.8亿美元左右，该农药受到专利保护，国内没有生产。 该品所需中间体为2-氯-5-三氟甲基吡啶。
8、吡氟氯禾灵,是一种脂肪酸抑制剂,有两种结构,一种为甲酯（haloxyfop-methyl）,又名吡氟禾草灵；二是乙氧基乙酯(haloxyfop-etotyl),名称为吡氟甲禾灵；他们商品名盖草能,均由陶氏农业科学公司开发成功,主要用于芽后防除阔叶植物，陶氏公司曾在我国申请专利，并已得到授权保护，近期内保护期已到，国内有多家企业进行研究开发并已经工业化生产，主要生产厂家有山东华阳科技股份有限公司、新沂农药有限公司等。该品种所需要中间体为2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶。
9、氟嘧磺隆，由瑞士汽巴—嘉基公司开发的磺酰脲类除草剂，是一种侧链氨基酸合成抑制剂，主要用于玉米田防除禾本科和阔叶杂草；目前国内登记生产的企业是江苏快达农化股份有限公司，该品是世界范围内重要除草剂品种，2001年全球销售额为1.5亿美元左右；所需要中间体为2 -甲氧基羰基苯磺酰基异氰酸酯、2 -巯基 - 4,6-二羟基嘧啶等。